Bupropion 80

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La douleur thoracique, asthénie * Hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées. Voir. ** L'incidence des crises est d'environ 0,1% (1/1000). Le type le plus commun de saisies est généralisée des crises tonico-cloniques, un type de saisie qui peut entraîner dans certains cas, en post-critique confusion ou troubles de la mémoire. (Voir rubrique 4.4). *** Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement de bupropion (voir rubrique 4.4). La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à: mhra. gov. uk/yellowcard L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. En plus de ces événements rapportés comme effets indésirables, le surdosage a entraîné des symptômes tels que la somnolence, perte de conscience et / ou modifications de l'ECG tels que des troubles de la conduction (y compris les QRS), des arythmies et de la tachycardie. Allongement du QTc a également été rapporté, mais a été généralement considérée en conjonction avec QRS et augmentation du rythme cardiaque. Bien que la plupart des patients ont guéri sans séquelles, les décès associés à bupropion ont rarement été rapportés chez les patients ayant ingéré de grandes overdoses de la drogue. Traitement: En cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. ECG et les signes vitaux doivent être surveillés. Assurer une voie aérienne adéquate, l'oxygénation et de la ventilation. L'utilisation de charbon activé est recommandée. Aucun antidote spécifique pour bupropion est connu. En outre la gestion devrait être comme cliniquement indiqué. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs, code ATC: N06 AX12. Mécanisme d'action Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et de la dopamine), avec un effet minimal sur le recaptage de indolamines (sérotonine) et n'inhibe pas non plus la monoamine-oxydase. Le mécanisme par lequel le bupropion améliore la capacité du patient à s'abstenir de fumer est inconnue. Cependant, il est présumé que cette action est médiée par des mécanismes noradrénergiques et / ou dopaminergiques. La proportion prospectivement observé des malformations congénitales cardiaques dans les grossesses avec exposition prénatale à bupropion dans le premier trimestre dans le registre international de la grossesse était 9/675 (1,3%). Dans une étude rétrospective il n'y avait pas une plus grande proportion de malformations congénitales ou des malformations cardiovasculaires parmi plus d'un millier de premières expositions de trimestre à bupropion par rapport à l'utilisation d'autres antidépresseurs. Dans une analyse rétrospective à partir des données des anomalies congénitales National Prevention Study, une association statistiquement significative n'a été observée entre la survenue d'une gauche malformation cardiaque sortie des voies chez le nourrisson et l'utilisation de bupropion maternelle auto-déclarée en début de grossesse. Aucune association n'a été observée entre l'utilisation de bupropion maternelle et tout autre type de défaut cardiaque ou avec toutes les catégories de malformations cardiaques combinées. Une autre analyse des données provenant des malformations congénitales Slone Epidemiology Study Center n'a trouvé aucune augmentation statistiquement significative de gauche défauts d'écoulement du cœur des voies avec l'utilisation de bupropion maternelle. Cependant, une association statistiquement significative n'a été observée pour les défauts du septum ventriculaire suite à l'utilisation du bupropion seul pendant le premier trimestre. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration par voie orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales (C max) d'environ 100 nanogrammes par ml sont observées après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs ASC et la Cmax du bupropion et de ses métabolites dose de hydroxybupropion et l'augmentation de thréohydrobupropion actif proportionnellement sur une plage de dose de 50-200 mg après administration unique et sur une gamme de dose de 300-450 mg / jour après l'administration chronique. Le C valeurs de l'ASC de hydroxybupropion max et sont d'environ 3 et 14 fois plus élevée, respectivement, que les valeurs d'AUC bupropion C max et. La C max de thréohydrobupropion est comparable à la C max de bupropion, tandis que l'AUC de thréohydrobupropion est environ 5 fois supérieur à celui du bupropion. Les concentrations plasmatiques maximales de hydroxybupropion et thréohydrobupropion sont atteintes après environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les concentrations plasmatiques de erythrohydrobupropion (un isomère de thréohydrobupropion, qui est également active) ne sont pas quantifiables après l'administration unique avec le bupropion. Après administration chronique avec bupropion 150 mg bid, la C max de bupropion est similaire aux valeurs rapportées après une seule dose. Pour hydroxybupropion et thréohydrobupropion, les valeurs C max sont plus élevés (environ 4 et 7 fois respectivement) à l'état d'équilibre que après une seule dose. les niveaux de erythrohydrobupropion plasmatiques sont comparables à des niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre du bupropion. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint dans les 5-8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion est pas connue; données d'excrétion dans l'urine, cependant, montrent qu'au moins 87% de la dose de bupropion est absorbée. Deux études avec bupropion SR comprimés de 150mg chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée lorsque les comprimés Zyban sont pris avec de la nourriture. Lorsqu'il est pris après un petit-déjeuner riche en matières grasses, la concentration plasmatique maximale de bupropion (C max) a augmenté de 11% et 35% dans les deux études, alors que l'exposition globale au bupropion (AUC) a augmenté de 16% et 19%. Le bupropion est largement distribué avec un volume apparent de distribution d'environ 2000 L. Bupropion, hydroxybupropion et thréohydrobupropion bind modérément aux protéines plasmatiques (84%, 77% et 42%, respectivement). Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel humain. Des études animales montrent que le bupropion et ses métabolites actifs passent la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma: hydroxybupropion et l'amino-alcool isomères, thréohydrobupropion et erythrohydrobupropion. Ceux-ci peuvent avoir une importance clinique, car les concentrations plasmatiques sont aussi élevés ou plus élevés que ceux du bupropion. Les métabolites actifs sont encore métabolisés en métabolites inactifs (dont certaines ont pas été entièrement caractérisés, mais peuvent comprendre des conjugués) et excrétés dans l'urine. Les études in vitro indiquent que le bupropion est métabolisé à son principal hydroxybupropion métabolite actif principalement par le CYP2B6, tandis que CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliqués. En revanche, la formation de thréohydrobupropion implique la réduction de carbonyle, mais ne comporte pas les isoenzymes du cytochrome P450. (Voir la section 4.5) Le potentiel d'inhibition de thréohydrobupropion et erythrohydrobupropion vers cytochrome P450 n'a pas été étudié. Bupropion et hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6 avec K i valeurs de 21 et 13,3, respectivement (voir section 4.5). Après administration orale d'une dose de 150 mg unique de bupropion, il n'y avait pas de différence dans Cmax, demi-vie, Tmax, AUC, ou la clairance du bupropion ou de ses principaux métabolites entre les fumeurs et les non-fumeurs. Bupropion a été montré pour induire son propre métabolisme chez les animaux après l'administration sub-chronique. Chez l'homme, il n'y a aucune preuve de l'induction enzymatique du bupropion ou hydroxybupropion chez des volontaires ou des patients recevant des doses recommandées de chlorhydrate de bupropion pendant 10 à 45 jours. Après administration orale de 200 mg de bupropion 14C chez l'homme, 87% et 10% de la dose radioactive ont été récupérés dans l'urine et les fèces, respectivement. La fraction de la dose de bupropion excrétée sous forme inchangée était de 0,5% seulement, ce qui concorde avec le métabolisme extensif de bupropion. Moins de 10% de cette dose de 14C a été comptabilisée dans les urines sous forme de métabolites actifs. La clairance apparente moyenne après l'administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 L / h et la demi-vie d'élimination moyenne de bupropion est d'environ 20 heures. La demi-vie d'élimination de hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Les demi-vies pour thréohydrobupropion et erythrohydrobupropion sont plus longues (37 et 33 heures, respectivement). Les patients présentant une insuffisance rénale L'élimination de bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des données limitées chez les patients atteints au stade terminal d'insuffisance rénale ou de la fonction rénale modérément à sévèrement altérée indiquent que l'exposition au bupropion et / ou de ses métabolites a été augmentée (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une insuffisance hépatique La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs ne sont pas statistiquement significativement différente chez les patients présentant une cirrhose légère à modérée comparativement à des volontaires sains, bien que plus de variabilité a été observée entre les patients individuels. (Voir rubrique 4.4) Pour les patients atteints de cirrhose hépatique sévère, le bupropion Cmax et l'ASC ont été sensiblement augmenté (différence moyenne d'environ 70% et 3 fois, respectivement) et plus variable par rapport aux valeurs chez des volontaires sains; la demi-vie moyenne était également plus longue (environ 40%). Pour hydroxybupropion, la Cmax moyenne était plus faible (environ 70%), l'ASC moyenne a eu tendance à être plus élevé (environ 30%), le Tmax médian était plus tard (d'environ 20 heures), et les demi-vies moyennes étaient plus ( d'environ 4 fois) que chez les volontaires sains. Pour thréohydrobupropion et erythrohydrobupropion, la Cmax moyenne avait tendance à être plus faible (environ 30%), l'ASC moyenne a eu tendance à être plus élevé (environ 50%), le Tmax médian était plus tard (d'environ 20 heures), et la moyenne demi la vie était plus longue (environ 2 fois) que chez des volontaires sains. (Voir rubrique 4.3) Les études pharmacocinétiques chez les personnes âgées ont montré des résultats variables. Une étude à dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites chez les personnes âgées ne diffèrent pas de ceux des adultes plus jeunes. Une autre étude de pharmacocinétique, dose unique et multiple, a suggéré que l'accumulation de bupropion et de ses métabolites peut se produire une plus grande mesure chez les personnes âgées. L'expérience clinique n'a pas identifié de différences de tolérance entre les patients âgés et les plus jeunes, mais une plus grande sensibilité chez les patients âgés ne peut être exclue. (Voir rubrique 4.4) 5.3 Données de sécurité précliniques Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat à des expositions similaires à ceux obtenus à la dose maximale recommandée chez l'homme (basé sur les données systémiques sur l'exposition) n'a révélé aucun effet néfaste sur la fertilité, la grossesse et le développement du fœtus. Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez des lapins traités avec des doses allant jusqu'à 7 fois la dose humaine recommandée maximum basée sur une base mg / m2 (pas de données systémiques sur les expositions sont disponibles) seulement révélé une légère augmentation des variations squelettiques (augmentation de l'incidence de la variation anatomique commune un accessoire de nervure thoracique et ossification retardée de phalanges). En outre, à des doses toxiques pour la mère, une diminution de lapins poids fœtal a été signalé. Dans les expériences animales doses de bupropion plusieurs fois plus élevées que les doses thérapeutiques chez l'homme causées, entre autres, les symptômes suivants liés à la dose: ataxie et des convulsions chez le rat, une faiblesse générale, des tremblements et des vomissements chez les chiens et ont augmenté la létalité chez les deux espèces. En raison de l'induction enzymatique chez les animaux, mais pas chez l'homme, une exposition systémique chez les animaux étaient semblables aux expositions systémiques observées chez les humains à la dose maximale recommandée. Les changements hépatiques sont observés dans les études animales, mais celles-ci reflètent l'action d'un inducteur enzymatique. Aux doses recommandées chez l'homme, le bupropion n'induit son propre métabolisme. Cela donne à penser que les résultats hépatiques chez les animaux de laboratoire ont qu'une importance limitée dans l'évaluation et l'évaluation des risques de bupropion. Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un mutagène bactérienne faible, mais pas un mutagène de mammifère, et est donc d'aucun intérêt comme agent génotoxique humain. Souris et des études de rat confirment l'absence de cancérogénicité chez ces espèces. 6. PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients